小剂量阿司匹林对老年人血小板聚集率的影响和短期安全性评估: 一项多中心随机对照临床研究

发布时间:2018-06-14 16:52

心脑血管疾病是我国人群致死、致残的首要原因,临床研究表明阿司匹林显著降低心血管事件发生率 [1],但同时增加出血风险,阿司匹林相关的出血风险随剂量及增龄而增加 [2]。近年来,指南推荐使用小剂量阿司匹林防治心血管病 [1,3]。我国阿司匹林的使用剂量源于欧美研究结果,缺乏国人临床研究数据。因此,探索我国老年人群使用阿司匹林的合理治疗剂量及安全性具有重要临床意义。此外, 汇总分析显示阿司匹林的不良反应与剂量、剂型相 [4],目前尚缺乏相关的临床试验研究。本研究旨在评估我国老年人使用不同剂量、不同剂型阿司匹林的疗效及短期安全性。

1.1 研究设计及组织

本研究为开放式多中心随机对照临床研究,获组长单位北京大学第一医院及参研单位的临床研究伦理委员会批准。委托北京康派特医药科技开发有限公司作为第三方项目组织管理单位。

1.2 研究对象

研究入选年龄≥ 60 岁经临床评估需要服用阿司匹林进行一级预防和二级预防的1194例受试者,自愿参加临床研究并签署知情同意书。一级预防人群入选标准参考抗血小板治疗中国专家共识推荐 [5], 具体为:(1)合并高血压、糖尿病、血脂异常一种或一种以上疾病;(2)或者合并以下两种或两种以上情况:①吸烟;②肥胖 [ 体重指数(BMI)≥ 28 kg/m2];③早发心脑血管疾病家族史(直系男性亲属发病年龄 <55 岁,女性 <65 岁)。二级预防人群的入选标准包括:(1)临床明确诊断冠心病,病情稳定,正在服用阿司匹林或尚未服用阿司匹林治疗者;(2)或者冠状动脉置入支架 1 年以上,病情稳定,单用阿司匹林治疗者。

排除标准:(1)存在阿司匹林过敏或禁忌,以及明确出血风险患者;(2)血小板计数 <80×109/L;(3)服用其他非甾体类抗炎药或激素者4不适宜入选的其他人群(如高血压控制不佳、肿瘤、严重肝肾功能不全者5合并使用其他抗血小板药物(如氯吡格雷、西洛他唑、替格瑞洛等或抗凝药物(如华法林、达比加群、利伐沙班等6冠状动脉左主干或严重三支血管病变者。

1.3 研究分层与随机分组方法

根据患者入选分组前是否服用阿司匹林划分为入组前未服用阿司匹林层和入组前已服用阿司匹林层,将两层患者分别按独立随机表随机分配到阿司匹林肠溶缓释片(介宁®,山东新华制药股份有限公50 mg/d A 、阿司匹林肠溶缓释片介宁 ® 山东新华制药股份有限公司100 mg/d B 阿司匹林肠溶片拜阿司匹灵®,拜耳医药保健有限公司100 mg/d C 

1.4 病例资料收集

收集患者身高、体重、心血管疾病危险因素、疾病诊断、联合用药及血常规、肝肾功能、血脂、血糖、血尿酸、尿常规、便常规及便潜血免疫法 + 化学法等资料。

1.5 血小板聚集率检测

统一使用LBY-NJ4 型血小板聚集仪(北京泰利康信科技有限公司,检测花生四烯酸诱导的血小板聚集率(AA-induceplateleaggregationAA-Ag。患者空腹至少 6 h,取静脉血 3 ml 于枸橼酸钠抗凝管中。离心制备富含血小板血浆200 ×g 离心 10 min)和乏血小板血浆(2 000 × g 离心 10 min,将富含血小板血浆中加入 0.mg/ml 花生四烯酸,采用光学比浊法测最大 AA-Ag,在采血后 2 h 内完成检测 [6]

1.6 随访时间和观察指标

随访 28 天,于入组时及入组后第(14±3)天检测 AA-Ag,入组后14±3天和第28±3天记录心血管事件、出血事件以及胃肠道不良反应等情况, 并复查尿、便常规及双法便潜血。心血管事件包括心血管死亡、心肌梗死及缺血性脑卒中;出血事件包括脑出血、蛛网膜下腔出血、消化道出血、泌尿系出血、咯血、痰中带血、鼻出血、牙龈出血、结膜出血及皮肤瘀斑 / 紫癜 / 出血点。出血严重程度进一步根据出血学术研究联合会(BARC)分型 [7] 1~5 型。胃肠道不良反应包括腹痛、腹泻、恶心或呕吐、反酸 / 烧心、腹部不适及便秘。研究整体流程见图 1。

1.7 质量控制

    本研究各协作单位主要科研人员由北京大学第一医院和第三方项目组织管理单位北京康派特医药科技开发有限公司集中培训,执行统一试验方案, 使用统一病例观察表格规范化填写,专人负责审核与复核。定期录入数据,随时监测审核质控,最终所有数据经专家组审核确认。统一配备LBY-NJ4型血小板聚集仪和试剂,安排技术人员进行仪器配置、校准和调试,由北京大学第一医院检验科制定标准检测规程,对操作人员进行统一培训,保证各中心检测指标不同时间的准确性和稳定性。

1.8 统计学方法

第三方哈尔滨康赛思医药科技开发有限公司采用 SAS 9.3 软件进行数据统计分析。对所有符合研究方案,依从性好,研究期间未服用禁止药物,完成所有随访内容的病例纳入符合方案集,进行疗效统计分析。对所有经随机化分组,至少接受一次治疗,且具有用药后安全性评价数据的病例,纳入安全性分析集,对安全性指标和不良反应发生率进行统计描述和分析。正态分布计量资料以均数 ± 标准差 ±s 表示,三组间比较使用单因素方差分析;非正态分布的计量资料以 Med(Q1,Q3)表示, 三组间比较使用 Kruskal-Wallis 检验;计数资料以样本量%)表示,使用 χ2 检验或 Fisher 精确概率法进行组间比较;三组间检验后组间两两比较采用Bonferroni 法。P<0.05 认为差异有统计学意义。

2.1 受试者纳入情况(表 1)

本研究共纳入1194 例受试者,每组 398 例。其中,入组前未服用阿司匹林层594例,已服用阿匹林层 600 例。在研究过程中脱落77例、违反研究方案(除脱落外)100 例。最终1127例受试者完成随访,1017 例受试者进入符合方案集,1160 例受试者进入安全性分析集。

2.2 符合方案集患者各组疗效比较结果

2.2.1 三组受试者临床基线资料 2)

进入符合方案集的1017 例三组受试者的临床基线资料具有良好可比性,三组间比较没有显著统计学差异。

2.2.1 不同剂量和剂型阿司匹林对血小板聚集率的影响

在符合方案集受试者人群中,经过阿司匹林平均治疗 14 天后,A 组、B 组和 C 组 AA-Ag 均数分别为(11.53±16.77)%、(8.83±12.02)% 和(8.77±11.59)%,中位数分别为 6.65(4.03, 10.84)%、5.89(3.22,10.03) % 和 6.00 (3.68,10.09)%, 相比差异无显著统计学意义(P >0.05。

2.2.1 符合方案集入组前未服用阿司匹林层各组血小板聚集率比较 3)

1194 例受试者中有 594 例入组前未服用阿司匹林,其中 483 例进入符合方案集。三组基线AA-Ag 中 位 数 分 别 为 83.57(75.03,90.03)%、79.06(67.19,87.75)% 和 81.15(69.75, 87.80)%。三组基线 AA-Ag 差异有统计学意义(P 均 <0.05),组间两两比较显示,A 组与 B 组存在显著差异(P < 0.05),A 组与 C 组、B 组与 C 组无明显差异(P 均 > 0.05)。平均服药 14 天后,三组 AA-Ag 明显下降,各组下降幅度以及治疗后AA-Ag 差异无统计学意义,治疗后三组 AA-Ag 中位 数 分 别 为 6.75(4.08,11.84)%、6.00(3.41,10.30)% 和 5.72(3.78,10.83)%。

2.2.4 符合方案集入组前已服用阿司匹林层各组血小板聚集率比较(表4)

1194 例受试者中有 600 例在试验前服用阿司匹林7天以上,平均剂量在A组为 90.33 mg/d,B 组为94.35 mg/d,C 组为95.66mg/d,最终534例进入符合方案集。纳入符合方案集的三组患者其基线AA-Ag差异和服药14天后差异均无统计学意义(P均>0.05);三组基线AA-Ag中位数分别为6.70(4.20,11.73)%、7.00(4.21,13.01)%,平均服药14天后AA-Ag中位数分别为6.60(3.96,10.10)%、5.87(2.99,9.38)和6.35(3.64,9.95)%。

2.2 阿司匹林治疗的短期安全性 5)

共有 1160例受试者进入安全性分析集。随访28天,未发生心血管事件及大出血等严重不良反应。三组不良反应主要为轻微出血及胃肠道不适症状,其他不良反应包括浑身瘙痒、尿红细胞升高和尿酸升高。三组不良反应发生情况分别为15 例 15例次(3.87%)、13 例 13 例次(3.36%)和 26 例 31 例次(7.95%),C 组高于 A 组和 B 组(P<0.05)。三组轻微出血事件分别为 3.09%、2.33% 和 6.23%,C 组高于A 组和B 组(P<0.05)。

阿司匹林是广泛用于心脑血管病防治的抗血小板药物,而老年人服用阿司匹林后出血风险明显增加,如何平衡老年人心血管获益以及出血风险, 合理使用阿司匹林是临床应充分考虑的问题。研究显示,阿司匹林的剂量和剂型可能影响疗效和安全性 [4]。既往的药理研究显示,每天服用阿司匹林 20~40 mg,6~12天可使 92%~95% 的环氧合酶失活 [8],有效抑制血栓素A2的生成。由于血小板没有细胞核不能重新生成环氧合酶,阿司匹林对血小板发挥永久性的抑制作用。血小板的寿命7~14 天, 每天约有 10% 重新进入循环池,在阿司匹林充分抑制血小板环氧合酶活性后,每天服用很低剂量即能发挥抑制血小板聚集的作用。

     光学比浊法检测的 AA-Ag 是经典的血小板功能评估方法,是反映阿司匹林疗效   的敏感指标,为检测血小板聚集功能的金标准,且价格低廉,与临床事件相关性     好,但血样处理及检测过程干扰因素多,易导致检测数据的波动,影响检测数值可   靠 [9]。北京大学第一医院检验科开展光学比浊法检测 AA-Ag十余年,进行了相关   研究并建立了标准化检测流 [6],经临床长期使用确认检测数据稳定、方法可     靠。因此,本研究采用北京大学第一医院的标准化检测流程,对参研单位的相关人   员进行了规范化培训及质控,确保了检测   指标的稳定性及可靠性。本研究显     示,入组前未服用阿司匹林层的三组受试者基线血小板聚集率中位数分别为      

     83.57%79.06% 81.15%,服阿司匹林后 AA-Ag 明显下降,中位数分别为   6.75%6.00% 5.72%,提示阿司匹林 50 mg100 mg 均明显抑制血小板聚集。入   组前已服用阿司匹林层的三组受试者基线 AA-Ag中位数分别为 6.70%7.00%        

  和 6.93%,重新分组调整阿司匹林剂量及剂型后 AA-Ag中位数分别

  6.60%、 5.87% 6.35%,进一步证明50 mg100 mg不同剂型的阿司匹林具有抑制   血小板聚集的作用。

临床研究证实低剂量阿司匹林可预防心脑血管事件。国内外缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作(TIA)指南推荐阿司匹林用于二级预防的最小剂量为 50 mg/d[10,11]抗栓试验协作组(ATTC)荟萃分析显示,阿司匹林 <75 mg/d 与≥ 75 mg/d 预防心脑血管事件的疗效相似 [12],但阿司匹林 <75 mg/d 的研究很少,确切疗效需要更多证据支持。美国女性健康研究入选39876例健康女性,随机服用阿司匹林100 mg,隔日或安慰剂治疗,显示阿司匹林分别降低卒中和TIA风险17%和22%,但严重胃肠道出血的风险增加 40%[13];年龄 65 岁女性亚组分析显示阿司匹林降低主要心血管事件的绝对风险3.11%,增加严重出血事件的绝对风险 1.66%[14]。多项大型临床研究显示,阿司匹林的出血风险与剂量存在量效关系 [2,15]。此外,增龄是服用阿司匹林出血的危险因素 [16]。我们课题组既往研究显示[17]年龄≥ 80岁高出血风险的老年患者将阿司匹林由100mg/d 更换至40 mg/d后仍可明显抑制 AA-Ag,而不良反应减少,提示更低剂量的阿司匹林可减少出血风险等不良反应。

日本老年人群阿司匹林一级预防研究(JPPP)入选了年龄60~85岁合并动脉粥样硬化危险因素的老年患者14464例,随机分为肠溶阿司匹林100mg/d组和安慰剂组,中位随访时间5年,研究显示阿司匹林明显降低非致死性心肌梗死和TIA事件风险,而出血事件(主要是颅外出血事件)抵消了获益,未能降低主要终点事件[18],提示老年人群一级预防服用肠溶阿司匹林100mg/d 导致的出血风险抵消了心血管获益,并不能使其绝对获益。我们的研究证实肠溶缓释阿司匹林50mg/d可有效抑制 AA-Ag,提示有必要进行长期使用肠溶缓释阿司匹林50mg/d预防心血管事件和安全性研究,探讨更适合用于老年患者的剂量和剂型。结合既往研究,建议老年患者使用阿司匹林的剂量应个体化,对于高出血风险的个体应慎用阿司匹林进行一级预防,必要时应使用低于75mg/d并监测出血倾向和 AA-Ag等指导调整剂量。

局限性:本研究在于仅观察了老年人群使用阿司匹林对AA-Ag的影响和短期不良反应,尽管光学比浊法检测的AA-Ag是反映血小板功能的经典指标,但由于体内血小板功能复杂,影响因素多,AA-Ag的变化是否能完全反映阿司匹林对血小板的抑制作用有待更多研究证实。因此,尚需进行大规模临床研究评估长期服用阿司匹林50mg/d的心血管获益和安全性。

     结论:服用阿司匹林50 mg/d、100 mg/d均可明显抑制AA-Ag,与肠溶阿司匹   林100 mg 比较,肠溶缓释阿司匹林50mg、100 mg进一步减少短期轻微出血及胃肠   道不适等不良反应。这提示肠溶缓释剂型具有更好的短期安全性,但长期获益和安   全性尚需大规模临床研究证据。

收稿日期 :2017-12-14)

编辑 : 卢芳


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